from NatureAsia
新たに開発された構造的に修飾された抗真菌薬に関する論文が、Natureに掲載されました。この薬は、抗菌特性を持ちながら、マウスとヒトの腎細胞に対する毒性が低下しています。この研究の進展により、致死的な真菌感染症に対する抗真菌薬の臨床的な有効性と安全性が向上する可能性があります。
アンホテリシンB（AmB）は、細菌が産生する物質による抗真菌薬であり、数十年間にわたって重症真菌感染症に対する最後の手段として使用されてきました。AmBは体内でスポンジ状の凝集体を形成し、この凝集体が真菌細胞のエルゴステロール分子に結合することで感染症を防御します。AmBがエルゴステロールに結合すると、真菌細胞膜からエルゴステロールが抽出され、真菌の細胞死につながります。しかし、AmBはヒト、特に腎細胞に対して毒性が強いため、腎毒性のメカニズムが真菌細胞死を引き起こすメカニズムと同じかどうかは明らかではありませんでした。
今回の研究では、Martin BurkeらはAmBの類似化合物を作り、これらの修飾が生物活性にどのように影響するかを調べました。これらの類似化合物は、ヒト腎細胞を用いて検証され、AmBが腎細胞膜に結合してコレステロールを抽出することが腎細胞死の原因であることが特定されました。次に、Burkeらは真菌のエルゴステロールに結合できるが、哺乳類のコレステロールには結合・抽出できないために腎臓への毒性作用が軽減されるAmBの変種を設計しました。このようにして得られた化合物（AM-2-19）は、ヒト腎細胞とマウスにおいて高い抗真菌治療薬としての効果を持ちながら、腎臓を保護する効果もありました。
また、AM-2-19は他の治療薬と比較して、抗菌薬耐性が生じても回復力が強かったです。この作用機構は他の抗真菌薬にも応用できる可能性があり、Burkeらはこの技術を用いることで、他の薬物療法の毒性を低減し、臨床的な有効性を向上させることができるかもしれないと示唆しています。
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